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內容簡介

為瞭適應不同學科、不同層次的讀者需要，本書深入淺齣地介紹瞭計算機輔助藥物設計的入門知識，包括藥物作用的基本理論、藥物設計的基本概念與方法、計算機輔助藥物設計的化學信息學和生物信息學係統、理論計算基礎、計算機輔助藥物設計的主要策略方法和技術，重點講解計算機輔助藥物設計的意義、作用和基本研究方法，選用一些典型的成功案例，並介紹新的國內外研究成果，反映學科發展。同時介紹瞭一些常用軟件，提供化學和生物信息學資源，使本書兼具理論性和實用性。各章列齣瞭參考文獻和選讀文獻，供讀者深入鑽研之需。書末附有專業名詞、軟件名和藥物名索引，便於讀者參考學習。

本書可作為綜閤性大學和醫藥院校本科生與研究生的教學用書，也可供有關科研人員參考。

作者簡介

付偉，復旦大學藥學院藥物化學教研室，教授，復旦大學引進人纔，博士生導師。從事分子模擬與藥物設計16年，先後師從著 名量子化學傢封繼康教授、藥物設計領域領軍人物陳凱先院士和蔣華良教授、美國休斯敦結構生物學領頭人James Briggs教授、巴塞羅那超級計算中心主任Modesto Orazco教授，在Angew. Chem. Int. Ed.，Biophys. J., J. Med. Chem., Mol. Pharmaceutics, J. Phys. Chem. B. J. Chem. Inf. Model.等多個國際級雜誌作者或通訊作者發錶20餘篇藥物設計及分子模擬專業學術論文。承擔有機化學、藥物化學、藥物設計學等本科生課程教學，及多門研究生課程。

目錄

1藥物設計的基本概念和理論基礎/1
1．1藥物的化學結構和特性2
1．2藥物發現的途徑與過程3
1．2．1藥物的偶然發現與隨機篩選5
1．2．2天然有效成分作為先導化閤物5
1．2．3已有藥物作為先導化閤物6
1．2．4以藥物閤成中間體為先導化閤物6
1．2．5組閤化學方法産生先導化閤物6
1．2．6閤理藥物設計7
1．2．7先導化閤物的優化和成藥性研究11
1．3藥物作用的生物化學基礎12
1．3．1蛋白質13
1．3．2核酸16
1．3．3酶19
1．3．4糖類22
1．3．5生物膜23
1．4藥物作用的分子藥理學基礎24
1．4．1受體學說及藥物-受體相互作用的方式和本質25
1．4．2藥物-受體相互作用力的類型30
1．4．3立體因素對藥物-受體相互作用的影響33
1．4．4藥物-受體相互作用模型34
1．4．5以核酸為靶點的藥物作用模型35
1．4．6藥物與靶點作用的復雜性37
1．5藥物的化學結構與生物活性的關係（SAR）39
1．5．1藥效團、藥動基團和毒性基團39
1．5．2藥效構象41
1．6定量構效關係（QSAR）43
1．6．1綫性自由能相關方法44
1．6．2Free-Wilson模型49
1．6．3分子連接性法50
參考文獻51
進一步參考和選讀文獻51
2新藥發現中的化學信息學和生物信息學/53
2．1藥物研究中的信息處理55
2．1．1化學信息學在藥物研究中的作用及應用55
2．1．2生物信息學在藥物研究中的作用及應用56
2．1．3數據挖掘在藥物研發中的應用57
2．2化學小分子的處理60
2．2．1化學結構的編碼60
2．2．2分子結構的計算機錶示62
2．2．3化學結構信息的存儲65
2．2．4分子性質的錶示67
2．2．5計算機分子模型技術及結構顯示69
2．3分子相似性搜索70
2．3．1基本概念70
2．3．2相似度計算公式71
2．3．3分子相似性搜索的應用72
2．4閤成反應信息處理和計算機輔助有機閤成設計73
2．5生物大分子的信息處理74
2．5．1序列分析和比對74
2．5．2蛋白質結構預測75
2．5．3蛋白質功能預測75
2．6與新藥研發相關的數據庫76
2．6．1化閤物數據庫76
2．6．2化學信息數據庫81
2．6．3藥學信息綜閤平颱83
2．6．4藥物靶點數據庫84
2．6．5中藥數據庫85
2．6．6藥效團數據庫86
2．6．7分子生物學數據庫86
2．7信息計算新技術87
2．7．1集群計算88
2．7．2網格計算88
2．7．3雲計算89
2．7．4信息計算新技術在醫藥行業中的應用90
參考文獻91
進一步參考和選讀文獻92
3有關理論計算、技術和設備/95
3．1常用的計算類型96
3．1．1勢能麵96
3．1．2單點能97
3．1．3幾何優化97
3．1．4分子性質計算98
3．1．5構象分析101
3．2理論計算基礎104
3．2．1量子化學105
3．2．2分子力學110
3．2．3量子力學與分子力學相結閤的方法（QM/MM）113
3．2．4分子動力學模擬方法115
3．2．5自由能計算118
3．3數據統計分析方法119
3．3．1模式識彆法120
3．3．2人工神經網絡方法122
3．4藥物和生物大分子三維結構測定的實驗方法和技術123
3．4．1蛋白質三維結構的測定方法123
3．4．2藥物-蛋白結閤位點的測定方法126
3．4．3藥物-蛋白結閤和結閤常數的測定方法127
參考文獻130
進一步參考和選讀文獻130
4計算機輔助藥物設計的意義/133
4．1計算機輔助藥物設計的産生和作用134
4．2計算機輔助藥物設計的特徵136
4．2．1多學科交叉的前沿領域136
4．2．2大量化學信息的計算機計算處理137
4．2．3大量高技術軟件産品的産生137
4．3計算機輔助藥物設計的評價和展望138
參考文獻138
進一步參考和選讀文獻139
5計算機輔助藥物設計方法學 /141
5．1直接藥物設計143
5．1．1活性位點分析144
5．1．2基於靶點結構的三維結構搜尋145
5．1．3全新藥物設計154
5．1．4蛋白結構預測159
5．2間接藥物設計163
5．2．1基於藥效團模型的藥物設計與虛擬篩選163
5．2．2基於配體相似性的虛擬篩選167
5．2．33D-QSAR法169
5．3計算機輔助藥物設計新策略和新方法177
5．3．1基於序列的藥物設計177
5．3．2基於片段的藥物設計178
5．3．3多靶點藥物設計186
5．3．4網絡藥理學190
5．3．5反嚮對接191
5．3．6組閤化學與閤理藥物設計的結閤策略193
參考文獻196
進一步參考和選讀文獻197
6先導化閤物優化/199
6．1從苗頭到先導與先導化閤物優化200
6．2先導化閤物優化的原則及策略201
6．2．1配體效率與配體親脂性效率201
6．2．2類先導化閤物性與三倍律202
6．2．3先導化閤物優化原則203
6．2．4先導化閤物優化基本策略204
6．3化閤物藥效學性質的優化205
6．3．1基於靶點結構的優化205
6．3．2基於片段結構的優化206
6．3．3基於配體結構的優化208
6．3．4骨架躍遷209
6．4化閤物藥動學性質的優化212
6．4．1藥代動力學的意義212
6．4．2基於性質藥物設計優化的目標213
6．4．3成藥性213
6．4．4類藥性與五倍律214
6．4．5藥動學性質的預測優化216
參考文獻217
進一步參考和選讀文獻218
7計算機輔助藥物設計應用實例/219
7．1基於靶點蛋白結構的藥物設計案例220
7．1．1抗流感病毒藥物設計——基於唾液酸酶結構的藥物設計220
7．1．2AChE抑製劑的研究——基於AChE晶體結構的藥物設計222
7．1．3SARS病毒3CL主蛋白酶抑製劑的研究——基於同源蛋白結構的藥物設計231
7．2基於虛擬篩選的藥物設計案例233
7．2．15-羥色胺1A受體激動劑FW01的發現233
7．2．25-羥色胺1A受體激動劑FW01的結構改造和優化235
7．3基於藥效團模型的藥物設計案例239
7．3．1非核苷類NS5B小分子抑製劑的研究——基於配體的藥效團模型239
7．3．2針對花生四烯酸代謝網絡的抗炎藥物研究——基於多靶點蛋白的藥效團模型242
7．4基於性質的藥物設計案例249
7．4．1抗瘧疾藥物代謝穩定性的性質預測249
7．4．2代謝部位的預測步驟250
7．4．3代謝部位的預測結果及分析250
7．5基於片段的藥物設計案例251
7．5．1抗凋亡蛋白Bcl-2抑製劑的發現251
7．5．2基於NMR的片段篩選和基於片段的Bcl-2抑製劑設計252
7．5．3Bcl-2抑製劑先導化閤物優化254
7．6基於反嚮對接的靶點識彆案例255
7．6．1天然産物咖啡酰酪胺抗幽門螺鏇杆菌作用新靶點肽脫甲酰基酶（PDF）的發現——作用靶點預測255
7．6．2基於結構的係統生物學和反嚮對接驗證吉非替尼的脫靶效應——不良反應預測257
參考文獻260
索引264

精彩書摘

　　《計算機輔助藥物設計導論（第二版）》：
　　另外一種方式是以篩選先導化閤物為基礎的多靶點藥物設計，包括兩種方法。第一種方法是先在可用化閤物數據庫中篩選齣對某個特定靶點有活性的化閤物，再針對另一個靶點進行篩選，然後閤並設計，這個過程叫design in，即將化閤物的多靶點活性閤並到單一的分子中。接下來平衡各靶點活性，這個過程叫去除設計，即design out，它是去除不希望得到的靶點活性。第二種方法是挑選一種非選擇性化閤物進行優化，包括活性平衡和化閤物的藥代動力學性質的改造。
　　多靶點藥物的發現並不睏難，而其優化過程充滿挑戰。多靶點藥物理應在體內相同的血漿濃度下對每個靶點發揮齣適宜的活性，而在實際過程中受某個靶點構效關係的影響往往很難實現化閤物的活性平衡，多數情況下需要優先調節條件最難滿足的藥物靶點。另外，多靶點藥物需要實現活性和選擇性的平衡，在保證對預期靶點有作用的同時逐漸改造提升活性。同時優化多個參數得到理想的多靶點藥物是先導化閤物優化過程中的一項重任。
　　多靶點藥物設計無疑將會是今後藥物設計過程中重要的研究方嚮，但是設計多靶點的藥物比設計單靶點的藥物需要考慮的因素多得多，難度也更大。比如，在“多藥多靶點”和“多組分一多靶點”的藥物設計中，藥物之間可能存在藥物相互作用；“多組分多靶點”藥物組分之間可能因為藥物吸收、生物利用度、分布等不同，往往采用同一種劑型不能很好地發揮藥物之間的協同作用；另外，“單組分一多靶點”藥物的設計往往難度很大，不同靶點由於分布環境、數量不同，不能很好地平衡對不同靶點的活性，難以發揮齣最好的效果等。藥物設計作為今後藥物研發的重點方嚮，仍有很大的發展空間。
　　……

前言/序言

前言

計算機輔助藥物設計即利用計算機的計算、邏輯判斷、圖形顯示等功能為輔助手段進行藥物設計。計算機輔助藥物設計自20世紀末齣現至今三十餘年間，從初始階段發展到現在一門新學科的形成，其基礎理論、方法學和相關技術已有瞭長足發展，已經成為藥物發現中不可或缺的重要手段和工具。計算機輔助藥物設計在閤理藥物設計中，可進行分子結構分析、靶點結構構建、藥物活性構象、藥效團識彆、靶點-藥物作用模型模擬和藥物三維定量構效關係分析，廣泛應用於先導化閤物發現和優化的藥物分子設計過程，大大提高瞭藥物設計水平、速度和成功率，使藥物設計從基於偶然性趨嚮於定嚮化和閤理化；計算機輔助藥物設計不但嚮藥物發現上遊擴展，應用計算機處理生物信息進行靶點的識彆和確證研究，發現新的藥物靶點；還嚮藥物發現下遊延伸，計算藥物的類藥性、預測吸收-分布-代謝-排泄/毒性等成藥性，使不適宜的化閤物早期淘汰，提高藥物設計的效益。

本書定位於意欲瞭解計算機輔助藥物設計讀者的入門輔導，並將讀者帶進最新的、更寬闊的領域。自2003年本書第一版齣版以來，得到廣大讀者的好評。但十多年來學科麵貌發生瞭極大的變化，新理論、新策略、新方法、新技術和新的應用軟件不斷湧現和發展，原書已反映不瞭學科的發展。鑒於此，我們著手修訂工作，我們還沿襲瞭第一版的基本框架和深入淺齣的風格，去除一些已為大傢所熟知的內容和陳舊不再使用的技術和方法，增加瞭近十年來齣現的新理論、新技術和新方法，並對研究實例作相應調整，使讀者能瞭解計算機輔助藥物設計的主要基礎理論、研究思路和相關技術方法，並瞭解研究領域的發展前沿。

計算機輔助藥物設計涉及化學、生命科學、醫學、藥學和計算機科學等學科與技術。本書介紹必要的基礎知識，提供各學科的“接口”，增強各學科之間的交叉滲透；並為在各前沿研究領域的實際應用開啓“窗口”，使讀者瞭解應用研究的發展與前沿；對典型的成功研究案例以反映藥物設計的基本思路和策略為目標，為讀者提供深入研究思考的“切入口”，啓發讀者的創造性。根據以上宗旨，本書編寫將綜閤各學科基礎理論，拓寬知識麵；既介紹基礎知識，又適度介紹作者的研究實例和國內外研究成果，反映科學發展前沿；同時介紹常用軟件，使本書兼具理論性和實用性。

全書分為7章：第1章敘述藥物作用的生物化學、分子生物學、分子藥理學基礎及藥物化學的基本知識，這是計算機輔助藥物設計的理論基礎；第2章簡述與計算機輔助藥物設計密切相關的化學和生物學信息計算機處理係統的知識、方法和技術，同時介紹一些重要的化學信息學和生物信息學資源；第3章對計算機輔助藥物設計所需的理論計算基礎、重要的結構測定分析手段、計算機分子模型技術等作概念性的介紹；第4章論述計算機輔助藥物設計的産生、作用、基本特徵和意義；第5章和第6章是本書的核心部分，分彆重點介紹計算機輔助藥物設計在先導化閤物發現和優化中所運用的研究策略、思路和方法；最後在第7章安排計算機輔助藥物設計的實際應用案例，選用一些能反映基本設計思想和方法學的典型例子、本書作者的研究實例或國內著名的成功案例，以及對某問題采用不同方法研究的案例。

本書各章附有參考文獻和選讀文獻，供讀者進一步參考學習。書末附有專業名詞、軟件名和藥物名索引，便於讀者深入鑽研學習。專業名詞術語采用《藥學名詞》（藥學名詞審定委員會審定. 北京：科學齣版社，2001）。由於新的名詞不斷齣現，本書盡可能采用通用的譯法，並給齣其他參考譯名。藥物名采用《中國藥品通用名稱》（藥典委員會編. 北京：化學工業齣版社，1997）和國傢食品藥品管理局（CFDA）采用的名稱，英文名采用世界衛生組織推薦使用的國際非專利名稱（INN）。

本書可作為綜閤性大學和醫藥院校的本科生和低年級研究生的教學參考書，也可供有關科研人員參考。

本書作者由復旦大學藥學院《藥物設計學》教學團隊的教師組成，有葉德泳（前言，第1章，第4章，第7章部分內容）、楚勇（第2章）、付偉（第3章，第5章，第7章部分內容）、李煒（第6章，第7章部分內容）、謝瓊和周璐（和其他作者共同完成第7章）。他們豐富的科研經曆與教學經驗和對藥物設計領域寬闊的視野為保證本書編寫水平與質量提供瞭保障。編寫中得到瞭中國科學院上海藥物研究所陳凱先院士的關心和指導，並且在百忙之中為本書作序，作者在此錶示衷心的感謝。本書內容涉及廣泛，不足之處在所難免，希望讀者能夠不吝批評指正。

作者

2017年早春，於復旦大學張江校區

第一版前言

計算機輔助藥物設計是近年來發展起來的研究與開發新藥的一種嶄新技術。它以數學、藥物化學、生物化學、分子生物學、分子藥理學、結構化學、結構生物學、細胞生物學等學科為基礎，以量子化學、分子力學和分子動力學等為理論依據，藉助計算機數值計算和邏輯判斷、數據庫、圖形學、人工智能等處理技術，進行閤理的藥物設計。

藥物的發現，在早期根本談不上主動的設計，主要是偶然的發現。主要途徑是從民間廣泛應用的具有藥效的動、植物中提取純的有效成分，確定其化學結構，閤成齣化學品或生物製品供藥用。另一途徑是對天然化閤物和人工閤成化閤物（天然化學庫和人工化學庫）進行廣泛的篩選，但仍是隨意性的。隨著藥物化學的發展，人們能夠對藥物進行定量的結構-活性關係的研究，以此推斷藥物的作用機理和作用方式，預測某一化閤物的生物活性，設計新的藥物；還能對先導化閤物結構進行優化，並對藥物結構加以改造和修飾，以改變原有藥物的藥效學和藥動學性質，或利用原有藥物的毒副作用，或利用活性代謝物，或提高藥效、減少副作用，以得到選擇性更高、安全性更好、活性更大的新藥物。

隨著生命科學研究的突飛猛進，人類對生命體復雜的生理和病理有瞭較深入的瞭解，對藥物作用的機理、靶點的結構和功能、藥物與靶點作用的方式以及産生生理活性的機理有瞭一定程度的本質上的認識，從而進入瞭基於結構和基於機理的藥物設計，即閤理藥物設計這一新階段。閤理藥物設計實際上是多學科的交叉、滲透、有機結閤和綜閤運用，其基礎包括數學、物理學、化學、生命科學等基礎學科以及理化測試技術。閤理藥物設計與計算機科學的協作，形成瞭計算機輔助藥物設計。計算機輔助藥物設計的齣現，大大加快瞭新藥設計的速度，節省瞭創製新藥工作的人力和物力，使藥物學傢能夠以理論作指導，有目的地開發新藥。國外已用此技術成功地開發齣瞭一些新藥。我國在這方麵的研究雖然剛起步，但已取得瞭較大的進展。預期在將來計算機輔助藥物設計會成為幫助科學傢設計新藥的最佳方法。

介紹計算機輔助藥物設計是一個相當大的論題，涉及結構化學、藥物化學、分子藥理學、生物化學、結構生物學、分子生物學、化學生物學、細胞生物學、生理學、病理學、生物物理學、組閤化學、量子化學、分子力學、分子動力學、分子圖形學、計算化學、化學信息學、生物信息學、X射綫晶體學、核磁共振技術、計算機圖形技術、數據庫技術和人工智能技術等基礎學科和應用學科與技術。本書欲嚮對計算機輔助藥物設計感興趣的讀者介紹必要的基礎知識，提供各學科的“接口”，增強各學科之間的交叉滲透，並為理論研究在藥物設計中的實際應用開啓“窗口”，使讀者瞭解應用研究的發展與前沿。

為瞭適應不同學科、不同層次的讀者需要，本書將介紹計算機輔助藥物設計的入門知識，包括藥物作用的基本理論，藥物設計的基本概念與方法，計算機輔助藥物設計的數據庫係統、理論計算基礎、相關測定技術以及對軟硬件的要求等。重點講解計算機輔助藥物設計的意義、作用和基本研究方法，選用一些典型的實例，並介紹最新的國內外研究成果，反映學科發展。

作者在編寫中力求章節安排閤理，層次分明，內容準確，並賦予本書以下特色：

1.涉及學科麵廣，有利於讀者知識麵的拓寬，也有利於培養其綜閤多種學科知識、解決藥物分子設計實際問題的能力；

2.既注重基礎性，又注重前沿性，循序漸進，深入淺齣，並注意反映國內的有關工作，貼近國內的實際；

3.取材新穎，反映科學發展前沿；

4.理論與實際應用相結閤，同時介紹常用軟件，使本書兼具理論性和實用性。

全書分為8章，第1章簡單介紹計算機在藥物學各 計算機輔助藥物設計導論（第二版） 下載 mobi epub pdf txt 電子書

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價格實惠，質量不錯，值得購買。

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終於齣瞭第二版，10多年瞭吧，雖然並沒有什麼用。

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