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国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组 编

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• GMP指南
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店铺： 金卫图书专营店

出版社： 中国医药科技出版社

ISBN：9787506750769

商品编码：13088462096

包装：平装

丛书名： 药品GMP指南

开本：16

出版时间：2011-08-01

用纸：胶版纸

页数：471

字数：676000

正文语种：简体中方

基本信息

出版社: 中国医药科技出版社; 第1版 (2011年8月1日)

外文书名: Sterile Products

平装: 471页

语种： 简体中文

开本: 16

ISBN: 9787506750769

条形码: 9787506750769

商品尺寸: 26.2 x 18.8 x 2.5 cm

商品重量: 839 g

内容简介

《无菌药品:药品GMP指南》由国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写，紧扣新修订的《药品生产质量管理规范》，并参考美国、日本、欧盟、世界卫生组织等的相关文件。介绍无菌药品的GMP相关知识，包括背景介绍、法规要求、技术要求、实施指导、实例分析、要点备忘等板块，具体内容包括质量风险管理、生产管理、人员、清洗和准备、药液的配制、灌装、冻干、轧盖、灭菌方法、药品的最终处理、无菌工艺模拟试验、清洁和消毒、环境监控、无菌检查、吹灌封技术、隔离技术及实施案例等。

目录

1 前言 
1.1 背景 
1.1.1 指南说明 
1.1.2 法规背景 
1.1.3 技术背景 
1.2 范围 
1.3 框架 
2 质量风险管理 
2.1 质量风险点 
2.2 质量风险管理案例 
2.2.1 最终灭菌产品的质量风险评估案例 
2.2.2 非最终灭菌产品的风险评估案例 
2.2.3 注射剂车间风险评估实例 
3 生产管理 
3.1 菌制剂工艺流程概述 
3.2 产品生产实现要素 
3.2.1 物料 
3.2.2 厂房设施 
3.2.3 设备 
3.2.4 公用系统 
3.3 关键控制项目 
3.3.1 内毒素控制 
3.3.2 时限管理 
3.3.3 批次划分 
3.3.4 清场管理 
3.3.5 取样管理 
4 人员 
4.1 无菌药品生产对人员的基本要求和原则 
4.1.1 人员的培训 
4.1.2 人员卫生 
4.1.3 A员监测计划 
4.1.4 实验室人员 
4.2 无菌生产洁净区人员的良好行为规范 
4.3 无菌生产洁净区着装和更衣确认 
4.4 无菌生产洁净区衣物的管理 
5 清洗和准备 
5.1 胶塞 
5.1.1 胶塞的清洗和准备 
5.1.2 胶塞清洗机 
5.2 玻璃容器 
5.2.1 玻璃容器的清洗和准备 
5.2.2 洗瓶机 
5.2.3 隧道烘箱 
5.3 塑料容器 
5.4 工器具 
5.5 颗粒杂质 
5.6 保存和传递 
6 药液的配制 
6.1 最终灭菌药液的配制 
6.1.1 起始物料 
6.1.2 溶液的配制 
6.1.3 微生物污染水平控制 
6.2 非最终灭菌药液的配制 
6.2.1 起始物料 
6.2.2 溶液的配制 
6.2.3 微生物污染水平控制 
6.3 过滤工艺 
6.4 药液配制设备 
7 灌装 
7.1 最终灭菌产品的灌装 
7.1.1 大容量注射剂的灌装 
7.1.2 小容量注射剂的灌装 
7.2 非最终灭菌产品的灌装 
7.2.1 非最终灭菌小容量注射剂的灌装 
7.2.2 粉针剂的分装 
7.3 灌装设备 
8 冻干 
8.1 冻干流程 
8.2 冻干工艺的验证 
8.3 冻干机 
8.3.1 设备技术要求 
8.3.2 设备确认 
9 轧盖 
9.1 轧盖工序 
9.2 轧盖的环境要求 
9.3 轧盖机 
10 灭菌方法 
10.1 灭菌概述 
10.2 湿热灭菌 
10.2.1 湿热灭菌概述 
10.2.2 湿热灭菌程序的开发 
10.2.3 湿热灭菌确认与验证 
10.2.4 灭菌系统的日常维护 
10.3 干热灭菌 
10.3.1 干热灭菌概述 
10.3.2 干热灭菌确认与验证 
10.3.3 干热灭菌设备日常管理要点 
10.4 辐射灭菌 
10.4.1 辐射灭菌概述 
10.4.2 辐射灭菌的确认和验证 
10.4.3 辐射灭菌的日常管理要点 
10.5 环氧乙烷灭菌 
10.5.1 环氧乙烷灭菌概述 
10.5.2 环氧乙烷灭菌的确认和验证 
10.6 过滤除菌 
10.6.1 除菌级过滤器的验证／细菌截留 
10.6.2 完整性检测 
10.6.3 过滤器的选择和特性描述 
11 无菌药品的最终处理 
11.1 密封完整性测试 
11.2 颗粒／可见异物和其他缺陷检查 
11.3 半成品的灯检、贴签和包装 
12 无菌工艺模拟试验 
12.1 无菌工艺模拟试验方法 
12.2 无菌工艺模拟试验的实施 
12.3 无菌工艺模拟试验结果解读 
13 清洁和消毒 
13.1 概述 
13.2 清洁消毒体系建立 
13.3 清洁消毒效果 
14 环境监控 
14.1 污染来源 
14.2 洁净区级别的划分 
14.3 监测方案 
14.3.1 限度 
14.3.2 监测方法和设备 
14.3.3 取样计划 
14.3.4 取样点及取样量的设置 
14.4 超标处理 
14.5 数据分析 
14.6 环境微生物的鉴别 
15 无菌检查 
15.1 无菌检查的环境条件 
15.2 方法描述 
15.3 观察和评价 
15.4 检验数量和检验量 
15.4.1 检验数量 
15.4.2 检验量（样品量） 
15.5 培养基出现浑浊时的处理程序 
15.6 培养基 
15.6.1 培养基种类 
15.6.2 培养基控制（培养基的适用性检查） 
15.7 方法验证 
15.8 参数放行法 
15.9 案例分析 
16 吹灌封技术 
16.1 工艺流程 
16.2 系统和产品设计 
16.2.1 设备系统设计 
16.2.2 产品设计 
16.2.3 空气系统设计 
16.3 验证和确认 
16.4 生产过程控制 
17 隔离技术 
17.1 隔离技术和设备的要求及应用 
17.2 隔离系统的验证 
17.3 隔离系统的维护体系 
附录一 大容量注射剂GMP实施案例 
1.大容量注射剂的剂型特点 
2.生产工艺流程与平面布置 
3.生产过程质量风险与质量风险控制点 
3.1 原辅料称重 
3.2 配制 
3.3 过滤 
3.4 灌装与压塞 
3.5 轧盖 
3.6 灭菌 
3.7 灯检 
3.8 包装 
4.无菌保证管理体系 
4.1 生产管理 
4.2 质量管理 
5.细菌内毒素风险与控制 
5.1 物料的细菌内毒素污染 
5.2 产品中微生物代谢产生的细菌内毒素 
6.微粒污染风险与控制 
附录二 冻干粉针剂GMP实施案例 
1.冻干药品生产的基本知识 
1.1 概述 
1.2 工艺流程 
1.3 工艺的特殊点 
1.4 生产验证／确认的要求 
1.5 生产过程质量控制的项目 
2.冻干药品GMP的实施指南 
2.1 围绕质量风险控制设置工艺系统 
2.2 工艺区域环境需求的建立 
附录三 无菌分装粉针剂GMP实施案例 
1.无菌分装粉针剂工艺流程 
2.无菌分装粉针剂生产工艺布局要求 
3.无菌分装粉针剂生产管理要点 
3.1 西林瓶清洗和灭菌 
3.2 胶塞处理 
3.3 分装 
3.4 轧盖 
3.5 无菌室（区）内的清洁与消毒 
3.6 包装 
3.7 即配型粉一液多室袋的特殊要求 
4.无菌分装粉针剂关键质量控制要点 
4.1 容器具、管道及设备的清洗及灭菌 
4.2 胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌 
4.3 培养基无菌灌装模拟试验 
4.4 除菌过滤及过滤器的完整性试验 
4.5 灭菌 
4.6 分装 
4.7 灯检及包装 
5.无菌分装粉针剂验证工作要点 
5.1 厂房及辅助系统的验证要点 
5.2 生产设备及工艺的验证要点 
6.无菌分装粉针剂常见问题分析 
6.1 澄清度问题 
6.2 可见异物 
6.3 变色、结块 
6.4 装量不稳定 
6.5 跳塞 
6.6 抗生素与包装材料相容性试验 
附录四 小容量（中药）注射剂GMP实施案例 
1. 中药注射剂生产的基本知识 
1.1 概述 
1.2 工艺流程 
1.3 工艺的特殊点 
1.4 生产验证／确认的要求 
1.5 变更管理 
1.6 中间质量控制的项目、频次 
2.中药注射剂GMP的实施指南 
2.1 围绕质量风险控制设置工艺系统 
2.2 生产的主要工艺、关键设备 
2.3 工艺区域环境标准的建立 
词汇表 
术语表 
关键词表

《无菌药品生产规范（GMP）精要解析与实践》 一、 引言：无菌药品生产规范（GMP）的重要性与本书定位 在医药健康领域，无菌药品的安全性与有效性至关重要。这些药品直接关系到患者的生命安全，任何微小的生产环节失误都可能引发严重的后果。因此，一套严格、科学、系统化的生产质量管理规范是保障无菌药品质量的基石。药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice, GMP）正是为此而生，它涵盖了从原辅料采购、生产过程控制、质量检验到产品放行的全过程。 本书《无菌药品生产规范（GMP）精要解析与实践》旨在为从事无菌药品研发、生产、质量控制、注册申报及监管工作的专业人士提供一本全面、深入、实用的指导手册。本书并非对现有GMP法规条文的简单罗列，而是深入剖析其核心理念、关键要素，并结合丰富的实践经验，为读者提供可操作的解决方案和前沿的思考。我们将聚焦于无菌药品生产的独特挑战与要求，从理论到实践，层层递进，力求帮助读者真正理解并有效执行GMP标准，从而提升无菌药品的整体质量水平。 二、 无菌环境控制：无菌药品生产的生命线 无菌药品生产的本质在于“无菌”。这意味着生产过程中必须最大限度地避免微生物、颗粒物等污染源的引入，并有效控制这些污染物的数量在可接受的水平之下。本书将详细阐述无菌环境控制的各个关键方面： 1. 厂房与设施设计： 洁净区划分与设计原则： 详细解析洁净室的分级标准（如ISO 14644系列）、压差梯度、气流组织（定向、紊流）、墙体、地面、天花板的材料选择与表面处理要求，以及门、窗、传递窗等关键设施的设计要点。 人员与物料通道管理： 阐述人员进入洁净区所需的更衣程序、风淋室、传递窗的使用规范，以及物料在不同洁净级别之间传递的流程与要求，旨在最大限度地减少交叉污染。 工艺流程与空间布局： 分析如何根据生产工艺的特点，合理规划生产区域、洁净区布局，避免工艺流程中的交叉干扰，确保物料和人员的流动符合无菌要求。 2. 空气净化系统（HVAC）： 高效过滤器的选择与应用： 深入探讨HEPA、ULPA等高效过滤器的性能参数、安装要求、完整性测试（完整性测试的原理、方法及判定标准）及其在洁净室空气循环中的关键作用。 换气次数与压差控制： 解析合理的换气次数如何确保室内空气的清洁度，以及精确的压差控制如何维持不同洁净区之间的隔离，防止污染扩散。 温湿度控制： 阐述温度和湿度对微生物生长、药物稳定性和人员舒适度的影响，以及HVAC系统如何实现精确的温湿度控制。 定期维护与验证： 强调HVAC系统定期清洁、维护、性能监测与验证的重要性，确保其长期稳定运行。 3. 微生物监控： 环境微生物监测： 详细介绍空气沉降菌、空气悬浮菌、表面擦拭菌的采样方法、培养基选择、培养条件、判定标准及趋势分析，帮助企业建立有效的微生物监控体系。 人员微生物监测： 阐述人员手部、衣服、呼吸器的微生物采样与检测方法，以及其在评估人员对洁净区污染风险中的作用。 水系统监控： 重点解析纯化水、注射用水等关键用水的制备、储存、分配系统的设计要求、微生物监测方法（如活菌计数、内毒素检测）及定期验证。 生产过程中的微生物控制： 探讨在无菌灌装、冻干等关键生产环节，如何通过严格的工艺参数控制、环境监测以及无菌技术来最大限度地降低微生物污染风险。 三、 生产过程控制：从原料到成品的全流程严管 无菌药品的生产过程错综复杂，任何环节的疏忽都可能导致产品失效。本书将围绕生产过程的各个关键点，提供详实的指导： 1. 原辅料的控制： 供应商审计与资质确认： 强调对原辅料供应商的严格筛选、现场审计和持续评估，确保其质量管理体系符合要求。 物料接收与检验： 规定原辅料接收时的外观检查、标识核对、样品采集与检验项目，确保入库物料的质量。 特殊物料（如疫苗、生物制品）的控制： 针对生物制品和疫苗等对温度、光照等敏感的物料，详细阐述其储存、运输的特殊要求。 2. 生产工艺验证与确认： 工艺验证： 深入解析工艺验证的目的、原则、方案设计（如三批验证）、执行与评估，证明生产工艺能够稳定地生产出符合质量标准的产品。 关键工艺参数（CPP）的识别与控制： 帮助读者识别影响产品质量的关键工艺参数，并建立有效的控制策略。 设备确认（IQ/OQ/PQ）： 详细阐述设备的设计确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）的流程与要求，确保设备能够稳定、可靠地运行。 3. 无菌工艺操作： 灭菌与消毒： 详细介绍湿热灭菌（如高压灭菌）、干热灭菌、过滤灭菌、辐照灭菌等常用灭菌方法的原理、适用范围、验证要求及工艺参数控制。 无菌灌装与封合： 重点解析无菌灌装线的清洁、消毒、维护要求，灌装机的校准、工艺参数控制，以及封合的完整性检测。 冻干工艺的控制： 阐述冻干周期设计、冷冻、升华、解析各阶段的温度、压力、时间等关键参数的控制，以及冻干设备的验证。 一次性使用系统的应用与验证： 探讨一次性使用系统在降低交叉污染、提高生产效率方面的优势，以及其选择、供应商管理和验证要求。 4. 人员培训与行为规范： 岗前培训与定期培训： 强调所有接触无菌药品的员工必须接受严格的GMP培训，包括理论知识、操作规程、无菌意识等。 着装规范与操作行为： 详细阐述无菌区域内人员的着装要求、洗手程序、个人卫生要求以及禁止的行为，杜绝人为污染。 四、 质量控制与保证：科学检验与全程监控 质量控制（QC）与质量保证（QA）是GMP体系的两大支柱，它们共同确保了药品的质量。本书将围绕无菌药品的质量控制与保证，提供详尽的指导： 1. 质量标准制定与执行： 药品质量标准的制定： 阐述如何根据药品的性质、法规要求和技术发展，制定科学、合理的药品质量标准。 检测方法学验证： 强调所有质量检测方法的科学性、准确性、精密度和耐用性，并提供方法学验证的详细指导。 2. 质量检验： 原辅料、半成品、成品的检验： 详细列举无菌药品生产过程中各环节所需的关键检测项目，如含量测定、有关物质、微生物限度、无菌检查、细菌内毒素、不溶性微粒、pH值、水分、杂质等。 无菌检查： 深入解析无菌检查的原理、方法（直接法、滤过法）、培养基选择、培养条件、判定标准及阳性结果的处理。 细菌内毒素检测： 重点介绍LAL（鲎试）法等检测细菌内毒素的方法，及其在无菌药品质量控制中的重要性。 不溶性微粒的控制： 阐述不溶性微粒的产生原因、检测方法（目视检查、仪器法）及限度要求。 3. 质量保证体系： 文件管理： 强调所有GMP活动必须有充分的文件记录，包括但不限于SOPs、批生产记录、批检验记录、验证报告、变更控制记录、偏差记录、CAPA记录等。 变更控制： 建立规范的变更控制流程，对所有可能影响产品质量的变更进行评估、批准、实施和验证。 偏差处理： 明确偏差的定义、报告、调查、分析、纠正措施（CAPA）和预防措施流程。 产品审核与放行： 阐述产品审核的流程，包括对批生产记录、批检验记录、变更记录、偏差记录等的全面审查，以及最终的产品放行决策。 产品回收与召回： 建立完善的产品回收和召回体系，确保在出现质量问题时能及时有效地保护公众健康。 自检与外部审计： 强调企业建立内部自检机制，定期评估GMP体系的运行情况，并积极应对监管机构的检查。 五、 供应链管理与持续改进：延伸的质量责任 现代制药的质量管理早已超越了企业自身的围墙，本书将探讨延伸的质量管理和持续改进： 1. 供应链的质量管理： 合同生产与外包管理： 规范合同生产方（CMO）的选择、审计、合同签订、生产过程监督与质量管理，确保外包生产的质量。 物料追溯体系： 建立从原辅料到成品的完整追溯体系，以便在发生问题时能快速定位原因，采取有效措施。 2. 法规符合性与最新动态： 国内外GMP法规解读： 结合中国、美国（FDA）、欧洲（EMA）等主要国家/地区的GMP要求，进行深入解读和对比分析。 新兴技术在无菌药品生产中的应用： 探讨如连续制造、过程分析技术（PAT）、自动化控制等新技术如何提升无菌药品生产的质量与效率。 3. 风险管理与持续改进： 质量风险管理（QRM）： 介绍ICH Q9质量风险管理指南，如何在药品生命周期的各个阶段识别、评估、控制和沟通质量风险。 数据完整性： 强调所有电子数据的准确性、完整性、一致性和可靠性，以及建立有效的电子记录和电子签名系统。 持续改进的理念与实践： 鼓励企业建立以数据为驱动的持续改进机制，不断优化生产工艺、管理流程和质量体系，以适应不断变化的市场需求和技术发展。 六、 结语：共筑无菌药品安全屏障 《无菌药品生产规范（GMP）精要解析与实践》力求成为您在无菌药品质量管理道路上的忠实伙伴。本书内容丰富、条理清晰、重点突出，旨在通过深入的解析和详实的指导，帮助您全面掌握无菌药品GMP的要求，应对生产实践中的各种挑战。我们相信，通过对GMP精髓的深刻理解和不懈实践，每一位从业者都能够贡献自己的力量，共同构筑起坚固的无菌药品安全屏障，为全球患者提供安全、有效、高质量的药品。

评分☆☆☆☆☆

这本书绝对是无菌药品生产领域的一本宝藏！我是一名在制药厂质量控制部门工作多年的技术人员，平时接触的法规和指南文件琳琅满目，但《药品GMP指南：无菌药品》这本书无疑是我工作中最常翻阅、也最信赖的参考资料之一。它不仅仅是条文的罗列，更是将那些看似枯燥乏味的GMP要求，用一种非常直观、易于理解的方式呈现出来。比如，书中对于无菌隔离器系统的设计、验证和日常维护的讲解，简直是手把手教学，细节之处令人拍案叫绝。我记得当初我们引进一套新的无菌灌装线，面对那些复杂的验证方案，真是头疼不已。幸好有这本书，它不仅详细阐述了IQ、OQ、PQ的各个环节需要关注的重点，还提供了不少实际案例的分析，让我们少走了很多弯路。书中关于环境监测的章节，更是我日常工作的“圣经”，从采样点设置、培养基选择到数据分析，都给出了明确的指导，让我的工作效率和准确性都得到了显著提升。而且，它还特别强调了人为差错的预防和管理，这对于无菌药品生产至关重要。读完这本书，我感觉自己对无菌药品生产的理解上升到了一个全新的高度，无论是理论知识还是实际操作，都更加得心应手。这本书对于任何从事无菌药品生产、研发、质量管理的人员来说，都是一本不可或缺的工具书，强烈推荐！

评分☆☆☆☆☆

作为一个新入行的药品注册审评员，我深知理解GMP指南对于我工作的重要性。在众多GMP指南中，《药品GMP指南：无菌药品》无疑是我接触到的最系统、最深入的一本。我特别欣赏它在解释复杂概念时的清晰度。例如，关于无菌工艺的“关键控制点”的识别和验证，书中就用大量篇幅进行了详细解读，并通过图示和流程图的方式，将原本抽象的理论变得具体化，让我这个新手能够快速掌握核心要点。书中还穿插了不少行业内的专家解读和常见问题的解答，这些内容对于我来说是无价的，它帮助我理解法规背后更深层次的意义，以及在实际审评中可能遇到的各种情况。我曾遇到一个申报项目，其无菌工艺的设计就存在一些疑问，在查阅了这本书之后，我找到了充分的理论依据来支持我的判断，并且能够有理有据地向申报企业提出整改意见。这本书对于我准确判断药品注册申请的合规性，以及保证公众用药安全，都起到了至关重要的作用。它不仅是一本指南，更像是一位经验丰富的导师，引导我在复杂的药品审评工作中不断成长。

评分☆☆☆☆☆

对于像我这样的行业新人，想快速了解无菌药品行业的“游戏规则”，《药品GMP指南：无菌药品》绝对是首选的入门读物。这本书不像某些学术著作那样高高在上，而是以一种非常贴近实际工作的方式，层层递进地介绍了无菌药品GMP的核心要素。它首先从无菌药品的重要性入手，让我们认识到这项工作的严谨性和重要性，然后逐步深入到生产过程中的各个环节。我尤其喜欢书中关于“交叉污染”和“微生物污染”的章节，它们用生动的语言和真实的案例，揭示了这些潜在风险的来源和危害，让我对无菌生产的复杂性有了初步但深刻的认识。而且，它还对不同类型的无菌药品（如注射剂、吸入剂等）的特殊GMP要求进行了区分说明，这对于我理解不同产品的生产特点非常有帮助。书中的一些小贴士和重点提示，更是帮助我快速抓住关键信息，避免被海量的内容淹没。这本书让我对无菌药品的GMP要求有了系统性的认知，为我未来在这个领域深入学习和工作打下了良好的基础。

评分☆☆☆☆☆

从一个制药企业的项目管理者的角度来看，《药品GMP指南：无菌药品》是一本极具前瞻性和实践指导意义的著作。在项目初期规划阶段，我们就必须充分考虑GMP合规性，而这本书提供了非常宝贵的参考。它对于无菌车间的设计、布局、设备选型，以及设施验证等方面的要求，都进行了详尽的阐述，这帮助我们在项目设计阶段就能预见到潜在的GMP风险，并提前采取应对措施，避免了后期因GMP不合规而导致的昂贵整改和项目延误。书中关于风险评估在无菌药品生产中的应用，也给了我们很大的启发。我们能够通过系统性的风险分析，识别出可能影响产品无菌性的关键因素，并制定相应的控制策略。此外，书中对偏差管理和变更控制的详尽指导，也为我们建立健全的质量管理体系提供了坚实的基础。通过遵循书中的建议，我们能够更有效地管理项目的质量风险，确保项目最终交付的产品符合最高的GMP标准。这本书帮助我们节省了大量的时间和成本，也为我们项目的成功奠定了坚实的基础。

评分☆☆☆☆☆

这本《药品GMP指南：无菌药品》的排版和内容设计，简直是为我们这些基层操作人员量身定制的。作为一名在无菌车间工作的操作工，我每天的工作都围绕着洁净区、灭菌设备和无菌操作。以前，看那些官方的GMP文件，总感觉晦涩难懂，一堆术语，让我摸不着头脑。但是这本书就完全不一样了。它用了大量的篇幅来讲解无菌操作的基本原则，比如如何正确穿脱洁净服、如何在洁净区进行物料转移、如何正确使用手套等等，每一个步骤都讲解得细致入微，而且配有清晰的插图，让我能够一目了然。书中关于微生物控制的章节，也用非常通俗易懂的语言解释了为什么要做这些事情，以及这些操作对产品质量有什么影响，让我从“为什么”的角度去理解“怎么做”，从而更加自觉地遵守操作规程。我尤其喜欢书中关于“无菌意识”的培养，它通过一些案例说明了即使是微小的疏忽也可能导致严重的后果，这让我时刻保持警惕。这本书让我在工作时更有底气，也更加清楚自己的职责，能够更好地完成无菌生产任务，为生产出安全有效的药品贡献自己的力量。