內容簡介
       《研究生教學用書:藥理學研究的新思路與新靶點》從防治重大疾病藥物研究的藥理學研究最新進展人手,著重介紹瞭藥理學研究中所涉及的錶觀基因組學、酶、受體、離子通道、蛋白、細胞信號轉導通路等相關新靶點,結閤疾病發生發展過程中的病理生理機製以及藥理學研究特點,較詳盡地介紹瞭作用於心腦血管、神經精神、代謝綜閤徵、抗腫瘤、抗炎免疫、抗病毒等方麵藥物及治療性疫苗研究的新思路和新靶點,並從係統生物學的角度,闡述瞭藥物研究的新思路。《研究生教學用書:藥理學研究的新思路與新靶點》注重科研思維方法的培養,引導學生把握新藥研究當前國際發展的前沿領域,使學生對當前藥理學研究的新理論和新靶點有一定的瞭解,為尋找這一領域新的研究課題提供思路,為今後的科學研究奠定良好的基礎。該書主要麵嚮醫藥院校的研究生和從事新藥研究的科研人員,既可作為一本教學用書,也可作為一本專業參考書。     
作者簡介
       陳曉光,女,1958年7月生,漢族,博士、博士生導師、研究員,現為中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所副所長、藥理室主任。天然産物活性物質與功能國傢重點實驗室副主任。首批新世紀“百韆萬人纔工程”國傢級人選,國務院特殊津貼的專傢。曾獲得首屆DEBIOPHARM-CCRF中國奬一等奬。1996年、1997年、2001年作為客座教授或訪問學者先後到日本、瑞士、美國相關大學和研究機構從事研究工作。自1992年一直從事腫瘤分子藥理學研究。主持完成1個1。1類化學藥品(硝剋柳胺)新藥報批。至今,在國內外學術刊物上發錶學術論文100餘篇;參與編書10餘部,主編1部;申請國內外專利30項;獲得授權專利14項,承擔國傢級項目20餘項,擔任國傢科技部重大新藥創製項目評審專傢,SFDA新藥評審專傢庫成員,SFDA保健品評審專傢等;擔任《中華腫瘤學雜誌》《癌癥研究》《中國新藥雜誌》Jourrnal of Asian Natural Products Research等期刊編委。     
內頁插圖
          目錄
   第一章 緒論
第一節 藥物靶點研究的曆史
第二節 藥物靶點的概念及分類
第三節 藥物靶點在新藥研究中的作用
第四節 藥物靶點研究的思路與方法
第二章 細胞膜離子通道活性與細胞凋亡通路的藥理學機製
第一節 細胞膜離子通道與細胞凋亡
第二節 腦缺血引起的神經元凋亡
第三節 老年性癡呆與神經凋亡
第四節 腫瘤細胞凋亡與離子通道相關的研究
第三章 係統生物學與藥物研究新思路
第一節 係統生物學與藥物發現
第二節 係統生物學在藥物研究中的作用
第四章 P-gp與藥物的相互作用及P-gp抑製劑的研究
第一節 P-gp的結構及功能
第二節 P-gp對藥代動力學的影響
第三節 藥物與P-gp相互作用的研究方法
第四節 P-gp抑製劑研究進展
第五章 抗糖尿病藥物研究的新思路和新靶點
第一節 抗糖尿病藥物研究概況
第二節 抗糖尿病藥物研究新思路
第三節 抗糖尿病藥物新靶點及新藥研發動態
第六章 抗代謝綜閤徵藥物研究的新思路
第一節 代謝綜閤徵
第二節 肥胖癥
第三節 非酒精性脂肪肝病
第四節 骨骼肌組織與代謝綜閤徵
第七章 基於蛋白酪氨酸激酶受體及細胞內信號轉導通路為靶點的抗腫瘤新藥研究
第一節 蛋白酪氨酸激酶
第二節 酪氨酸蛋白激酶受體轉導通路
第三節 基於酪氨酸蛋白激酶及其受體為靶點的抗腫瘤新藥研究
第四節 靶嚮細胞內信號轉導係統的小分子藥物
第八章 基於錶觀基因組靶點的藥物研究
第一節 DNA甲基化修飾
第二節 組蛋白乙酰化修飾
第三節 展望
第九章 治療性疫苗研究新思路
第一節 肽和蛋白型治療性疫苗
第二節 核酸型治療性疫苗
第三節 T細胞型治療性疫苗
第十章 炎癥的免疫生物學機製和慢性病:抗炎藥物開發的新機會
第一節 炎癥反應概述
第二節 炎癥反應的誘導物
第三節 炎癥的感受器和信號轉導通道
第四節 炎癥的效應分子和介質分子
第五節 參與炎癥反應的其他介質
第六節 炎癥的轉歸
第七節 抗炎藥物的開發
第十一章 基於自身免疫性疾病的炎性介質及信號通路為靶點的免疫調節劑的研究
第一節 自身免疫性疾病與炎癥介質
第二節 自身免疫性疾病炎癥介質及調節信號通路
第三節 自身免疫性疾病治療藥物與研究進展
第十二章 以病毒進入宿主細胞為靶點的藥物研究
第一節 包膜病毒進入宿主細胞的路徑
第二節 作用於病毒吸附/結閤細胞錶麵的藥物靶點
第三節 作用於病毒膜融閤的藥物靶點
第四節 一種安全的細胞水平病毒進入抑製評價模型
第十三章 心腦血管疾病藥物的新靶點——AMP激活的蛋白激酶
第一節 AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的發現曆程
第二節 結構與活性調節
第三節 AMPK激動劑
第四節 與心腦血管疾病的關係
第五節 潛在問題及發展方嚮
第十四章 抗帕金森病藥物研究相關的新靶點
第一節 以變異基因為靶點是抗帕金森病藥物研究的突破口
第二節 傢族性帕金森病的分類
第三節 帕金森病相關的藥物研究新靶點展望
第十五章 防治阿爾茨海默病藥物研究的新思路與新靶點
第一節 AD相關流行病學調查
第二節 AD臨床癥狀
第三節 AD的診斷
第四節 AD發病機製和藥物治療的研究現狀與進展
第十六章 神經炎癥相關新靶點及藥物開發新思路
第一節 神經炎癥的定義及組成
第二節 神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞構成的神經網絡以及在神經炎癥中的作用
第三節 神經炎癥與多種疾病的關係
第四節 小膠質細胞和星形膠質細胞上可以被藥物調控的靶點
第五節 總結
第十七章 以綫粒體為治療靶點的神經退行性疾病的新藥研究
第一節 綫粒體的結構和功能
第二節 神經退行性疾病中的綫粒體改變
第三節 以綫粒體為靶點開發神經退行性疾病的治療藥物
索引詞      
精彩書摘
       一、係統生物學在藥物研究中的作用
    係統生物學在藥物發現中的具體應用主要包括係統生物學理論與思路在藥物發現過程中的指導作用以及係統生物學研究成果在新藥發現中的應用。例如,基於對炎癥與免疫過程中生物係統反應復雜性的認識,Kunkel等設計瞭一個整閤多種生理和疾病狀態以及多種病理環境的復雜細胞係統。該係統涵蓋瞭哮喘、自身免疫性疾病和關節炎、移植免疫反應以及心血管疾病相關的炎癥反應中的多條主要信息傳導通路,並采用生物學多重活性圖譜(BioMAP)對不同乾擾條件下係統分子反應進行分析。結果錶明同一作用機製的化閤物錶現齣相似的功能圖譜,作用於同一分子而缺乏靶點特異性的化閤物其功能特性也有所不同。作者認為復雜細胞係統中的BioMAP分析有助於快速鑒彆新分子的作用通路和作用機製,能在藥物發現的早期階段有效整閤人體生物學和病理生理學知識,從而提高藥物發現與開發的效率。Keith等人認為以細胞為基礎的錶型分析是現階段較為可行的多靶點組閤篩選方法之一。錶型分析不要求預先對具體靶點功能和聯係的具體知識,而且能在相對自然的環境下測試潛在靶點相關的生物功能並對化閤物活性進行篩選。同時,係統生物學所采用的組閤手段在新藥發現中的應用可能發現那些單一乾涉方法容易漏失的疾病相關靶點和作用機製。
    係統生物學的目標是在全麵瞭解生物係統構成元件、結構與動力學特性的基礎上建立不同層次係統(如細胞、器官、人體)的仿真模擬模型。這些模型的建立將有助於預測與評價各種乾擾條件或疾病狀態下機體的動力學變化特徵,從而為藥物的發現與評價提供有力的手段。多種信號通路,甚至某些組織與器官的生物學仿真模擬模型的建立及其在藥物研究中的應用已有報道。例如,整閤大量生物信息,在反復模擬與實驗的基礎上,所構建的包含瞭主要心肌細胞類型的心髒細胞模型有助於對有多重活性的藥物的篩選,也有助於預測與評估藥物對心髒的毒性作用。不同類型的心髒細胞模型組閤已在心髒電和機械活動以及心髒血流和冠脈循環的模擬中得到應用。進而,多種心髒細胞模型的有機組閤將可能構建整個心髒的模擬模型,從而大大提高我們在心髒疾病防治與藥物發現方麵的能力。
    ……      
前言/序言
       
				 
				
				
					內容概要  本書為研究生教學用書,旨在為藥理學領域的研究生和年輕研究人員提供一個前沿視野,深入探討當前藥理學研究的新思路、新方法以及備受關注的新靶點。全書緊扣“創新”與“轉化”兩大核心,力圖在復雜多變的生命科學研究背景下,為讀者勾勒齣未來藥理學發展的可能路徑。本書並非對現有藥理學知識進行簡單的梳理和羅列,而是聚焦於那些正在顛覆傳統認知、有望帶來突破性療法的研究方嚮。  第一部分:顛覆性研究思路  本部分將重點介紹藥理學研究中湧現齣的若乾顛覆性思路,這些思路往往源於跨學科的融閤與對生命本質的深刻洞察。     係統藥理學與網絡藥理學: 傳統的藥物研發多以單一靶點為基礎,而係統藥理學則將藥物作用視為一個復雜的網絡交互過程。本書將詳細闡述如何利用大數據、組學技術(如基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學)和計算生物學方法,構建藥物-靶點-疾病的生物網絡模型。通過分析網絡的拓撲結構、關鍵節點和信號通路,能夠更全麵地理解藥物的作用機製,預測潛在的副作用,並發現新的藥物靶點或藥物組閤。我們將探討如何設計和執行這類研究,包括數據采集、模型構建、網絡分析的工具與技術,以及在藥物發現和再利用中的實際應用案例。     錶觀遺傳學調控與藥物開發: 錶觀遺傳修飾(如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA)在基因錶達調控中扮演著至關重要的角色,其異常與多種疾病的發生發展密切相關。本書將深入介紹錶觀遺傳學的基本原理,並重點關注其在癌癥、神經退行性疾病、自身免疫性疾病等領域的最新研究進展。我們將探討如何針對錶觀遺傳調控因子(如DNA甲基轉移酶、組蛋白去乙酰化酶、組蛋白甲基轉移酶、長鏈非編碼RNA等)開發新型藥物。內容將涵蓋錶觀遺傳藥物的作用機製、臨床前研究的策略、以及目前已有的錶觀遺傳藥物的成功與挑戰。     腸道微生物組與藥物代謝及療效: 腸道微生物組已成為公認的“第二基因組”,其組成和功能對宿主的生理健康有著深遠影響,包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄,甚至藥物的療效和毒性。本書將係統闡述腸道微生物組在藥物代謝途徑中的作用,介紹影響微生物組的因素,以及如何通過糞菌移植、益生菌、益生元等手段調控微生物組以改善藥物療效或減輕副作用。我們將通過具體的疾病模型和藥物案例,展示微生物組在肝髒疾病、代謝性疾病、腫瘤免疫治療等領域研究的新發現。     人工智能與機器學習在藥物研發中的應用: 人工智能(AI)和機器學習(ML)正以前所未有的速度改變著藥物研發的各個環節。本書將介紹AI/ML在藥物靶點識彆、化閤物篩選、分子設計、藥物屬性預測(ADMET)、臨床試驗設計與數據分析等方麵的應用。我們將討論常用的AI/ML算法(如深度學習、支持嚮量機、隨機森林等),以及如何利用生物信息學數據構建預測模型。通過展示AI/ML在加速新藥發現、降低研發成本、提高成功率方麵的潛力,激發研究人員利用這些先進技術解決復雜藥理學問題的靈感。     單細胞多組學與精準藥理學: 隨著單細胞技術的發展,研究人員能夠以前所未有的分辨率解析細胞異質性。本書將介紹單細胞RNA測序(scRNA-seq)、單細胞ATAC測序(scATAC-seq)等技術如何應用於揭示疾病狀態下細胞組成、細胞類型特異性基因錶達、以及信號通路變化。在此基礎上,我們將探討如何將單細胞多組學數據與藥物作用相結閤,實現“精準藥理學”。這意味著可以根據患者的個體細胞特徵,設計最有效的治療方案,預測個體對藥物的反應,並開發針對特定細胞亞群的靶嚮藥物。  第二部分:前沿研究靶點  本部分將聚焦於當前藥理學研究中最具潛力的、備受關注的新靶點,涵蓋多個疾病領域,並深入分析這些靶點的生物學功能、與疾病的關聯性以及潛在的藥物開發策略。     細胞死亡與自噬的調控靶點: 細胞程序性死亡(如凋亡、壞死性凋亡、鐵死亡)和自噬是維持細胞穩態的關鍵過程,其異常與多種疾病(如癌癥、神經退行性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病)密切相關。本書將詳細介紹不同類型的細胞死亡和自噬通路,並重點關注其關鍵調控蛋白和分子。我們將討論如何通過靶嚮這些調控因子來誘導癌細胞死亡、清除病變細胞、或促進受損組織的修復。例如,討論針對Bcl-2傢族蛋白、RIPK激酶、GPX4、ATG蛋白等的藥物開發進展。     腫瘤免疫微環境的調控靶點: 腫瘤免疫微環境(TME)是腫瘤細胞與周圍免疫細胞、基質細胞、細胞外基質相互作用的復雜生態係統。理解TME如何影響腫瘤的發生、進展和對免疫治療的反應,是開發更有效抗腫瘤療法的關鍵。本書將深入探討TME中的關鍵細胞類型(如T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、腫瘤相關成縴維細胞等)及其信號分子,並重點介紹新興的TME調控靶點,如PD-1/PD-L1通路以外的免疫檢查點(如LAG-3、TIM-3、TIGIT)、細胞因子受體、趨化因子受體、以及腫瘤細胞誘導免疫抑製的機製。我們將展示如何設計靶嚮TME的策略,包括雙特異性抗體、腫瘤疫苗、聯閤免疫療法等。     神經係統退行性疾病的新興靶點: 阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥等神經退行性疾病的發病機製復雜,目前尚無根治性療法。本書將聚焦於近年來在神經科學領域湧現齣的新靶點,例如:與錯誤摺疊蛋白聚集(如β-澱粉樣蛋白、tau蛋白、α-突觸核蛋白)相關的靶點;調控神經炎癥和神經免疫反應的靶點(如小膠質細胞活化、細胞因子釋放);以及與神經元能量代謝、綫粒體功能障礙、氧化應激相關的靶點。我們將探討針對這些靶點的藥物研發策略,包括靶嚮蛋白清除、減輕炎癥、改善能量代謝等。     代謝重編程與靶嚮治療: 腫瘤細胞和許多其他疾病狀態下的細胞都錶現齣獨特的代謝重編程,以滿足其快速增殖或病理活動的需求。本書將深入探討腫瘤代謝、脂質代謝、葡萄糖代謝、氨基酸代謝等在疾病發生發展中的作用,並重點關注由此産生的新的藥物靶點。例如,靶嚮糖酵解通路(如HK2、PKM2)、三羧酸循環、脂肪酸閤成與氧化、氨基酸代謝(如榖氨酰胺酶GLS)的酶類,以及調控細胞氧化還原穩態的靶點。我們將介紹如何利用代謝靶嚮療法,剝奪疾病細胞的能量和閤成前體,以達到治療目的。     血管生成與微血管重塑的新靶點: 血管生成(angiogenesis)是腫瘤生長、轉移以及許多病理過程(如糖尿病視網膜病變、類風濕關節炎)的關鍵驅動力。除瞭經典的VEGF通路,本書將深入探討新的血管生成調控因子和信號通路,例如,FGFR信號通路、Notch信號通路、以及調控血管內皮細胞遷移、增殖和存活的其他生長因子及其受體。同時,我們還將關注微血管重塑(angiocrine signaling)在維持組織穩態和修復中的作用,以及靶嚮微血管功能障礙的潛在治療策略。  第三部分:研究方法與技術前沿  本部分將介紹一些支撐新思路和新靶點研究的關鍵技術和方法學,幫助讀者理解和掌握前沿研究工具。     基因編輯技術(CRISPR-Cas9等)在藥理學研究中的應用: CRISPR-Cas9等基因編輯技術為研究基因功能、構建疾病模型、開發基因療法提供瞭革命性的工具。本書將介紹基因編輯技術的原理、不同係統的選擇、以及在創建細胞和動物模型、靶嚮基因敲除/敲入、進行功能篩選等方麵的具體應用。我們將通過案例說明如何利用基因編輯技術來驗證潛在藥物靶點,以及在基因治療藥物開發中的前景。     高通量篩選與藥物發現新技術: 高通量篩選(HTS)是發現先導化閤物的重要手段。本書將介紹新型高通量篩選技術,包括基於細胞的篩選、酶活性篩選、生物傳感器篩選、以及自動化和機器人技術在HTS中的應用。此外,還將介紹化閤物庫的構建策略,以及如何結閤AI/ML技術優化篩選流程和結果分析。     新型藥物遞送係統: 即使找到瞭理想的藥物靶點和靶嚮藥物,如何有效地將藥物遞送到病變部位並保持其活性,是臨床轉化的關鍵。本書將介紹納米載體(如脂質體、聚閤物納米粒、金屬納米粒)、微針、水凝膠等新型藥物遞送係統的設計原則、製備方法以及在靶嚮給藥、控製釋放、提高生物利用度方麵的優勢。我們將探討這些技術如何與靶嚮治療結閤,實現更精準的治療。     空間組學與組織病理學新方法: 傳統組學研究通常分析的是大量細胞的平均信息,而空間組學技術(如Visium、MERFISH、seqFISH)能夠保留樣本的空間信息,實現對組織樣本中基因錶達、蛋白質定位等信息的精準解讀。本書將介紹空間組學技術的工作原理,以及它如何幫助理解腫瘤微環境的空間異質性、藥物在組織中的分布、以及疾病在空間尺度上的演變。結閤先進的數字病理學技術,為藥物療效評估和機製研究提供新的視角。  結論  本書旨在為研究生和研究人員提供一個係統而深入的學習平颱,幫助他們把握藥理學研究的最新脈搏。通過深入探討顛覆性的研究思路、極具潛力的研究靶點以及前沿的研究方法,本書力求激發讀者的創新思維,培養他們獨立開展高水平藥理學研究的能力,並最終為人類健康事業貢獻力量。本書強調理論與實踐相結閤,期望讀者在理解基本原理的同時,能夠掌握實際的研究策略和技術應用。