内容简介
       《研究生教学用书:药理学研究的新思路与新靶点》从防治重大疾病药物研究的药理学研究最新进展人手,着重介绍了药理学研究中所涉及的表观基因组学、酶、受体、离子通道、蛋白、细胞信号转导通路等相关新靶点,结合疾病发生发展过程中的病理生理机制以及药理学研究特点,较详尽地介绍了作用于心脑血管、神经精神、代谢综合征、抗肿瘤、抗炎免疫、抗病毒等方面药物及治疗性疫苗研究的新思路和新靶点,并从系统生物学的角度,阐述了药物研究的新思路。《研究生教学用书:药理学研究的新思路与新靶点》注重科研思维方法的培养,引导学生把握新药研究当前国际发展的前沿领域,使学生对当前药理学研究的新理论和新靶点有一定的了解,为寻找这一领域新的研究课题提供思路,为今后的科学研究奠定良好的基础。该书主要面向医药院校的研究生和从事新药研究的科研人员,既可作为一本教学用书,也可作为一本专业参考书。     
作者简介
       陈晓光,女,1958年7月生,汉族,博士、博士生导师、研究员,现为中国医学科学院北京协和医学院药物研究所副所长、药理室主任。天然产物活性物质与功能国家重点实验室副主任。首批新世纪“百千万人才工程”国家级人选,国务院特殊津贴的专家。曾获得首届DEBIOPHARM-CCRF中国奖一等奖。1996年、1997年、2001年作为客座教授或访问学者先后到日本、瑞士、美国相关大学和研究机构从事研究工作。自1992年一直从事肿瘤分子药理学研究。主持完成1个1。1类化学药品(硝克柳胺)新药报批。至今,在国内外学术刊物上发表学术论文100余篇;参与编书10余部,主编1部;申请国内外专利30项;获得授权专利14项,承担国家级项目20余项,担任国家科技部重大新药创制项目评审专家,SFDA新药评审专家库成员,SFDA保健品评审专家等;担任《中华肿瘤学杂志》《癌症研究》《中国新药杂志》Jourrnal of Asian Natural Products Research等期刊编委。     
内页插图
          目录
   第一章 绪论
第一节 药物靶点研究的历史
第二节 药物靶点的概念及分类
第三节 药物靶点在新药研究中的作用
第四节 药物靶点研究的思路与方法
第二章 细胞膜离子通道活性与细胞凋亡通路的药理学机制
第一节 细胞膜离子通道与细胞凋亡
第二节 脑缺血引起的神经元凋亡
第三节 老年性痴呆与神经凋亡
第四节 肿瘤细胞凋亡与离子通道相关的研究
第三章 系统生物学与药物研究新思路
第一节 系统生物学与药物发现
第二节 系统生物学在药物研究中的作用
第四章 P-gp与药物的相互作用及P-gp抑制剂的研究
第一节 P-gp的结构及功能
第二节 P-gp对药代动力学的影响
第三节 药物与P-gp相互作用的研究方法
第四节 P-gp抑制剂研究进展
第五章 抗糖尿病药物研究的新思路和新靶点
第一节 抗糖尿病药物研究概况
第二节 抗糖尿病药物研究新思路
第三节 抗糖尿病药物新靶点及新药研发动态
第六章 抗代谢综合征药物研究的新思路
第一节 代谢综合征
第二节 肥胖症
第三节 非酒精性脂肪肝病
第四节 骨骼肌组织与代谢综合征
第七章 基于蛋白酪氨酸激酶受体及细胞内信号转导通路为靶点的抗肿瘤新药研究
第一节 蛋白酪氨酸激酶
第二节 酪氨酸蛋白激酶受体转导通路
第三节 基于酪氨酸蛋白激酶及其受体为靶点的抗肿瘤新药研究
第四节 靶向细胞内信号转导系统的小分子药物
第八章 基于表观基因组靶点的药物研究
第一节 DNA甲基化修饰
第二节 组蛋白乙酰化修饰
第三节 展望
第九章 治疗性疫苗研究新思路
第一节 肽和蛋白型治疗性疫苗
第二节 核酸型治疗性疫苗
第三节 T细胞型治疗性疫苗
第十章 炎症的免疫生物学机制和慢性病:抗炎药物开发的新机会
第一节 炎症反应概述
第二节 炎症反应的诱导物
第三节 炎症的感受器和信号转导通道
第四节 炎症的效应分子和介质分子
第五节 参与炎症反应的其他介质
第六节 炎症的转归
第七节 抗炎药物的开发
第十一章 基于自身免疫性疾病的炎性介质及信号通路为靶点的免疫调节剂的研究
第一节 自身免疫性疾病与炎症介质
第二节 自身免疫性疾病炎症介质及调节信号通路
第三节 自身免疫性疾病治疗药物与研究进展
第十二章 以病毒进入宿主细胞为靶点的药物研究
第一节 包膜病毒进入宿主细胞的路径
第二节 作用于病毒吸附/结合细胞表面的药物靶点
第三节 作用于病毒膜融合的药物靶点
第四节 一种安全的细胞水平病毒进入抑制评价模型
第十三章 心脑血管疾病药物的新靶点——AMP激活的蛋白激酶
第一节 AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的发现历程
第二节 结构与活性调节
第三节 AMPK激动剂
第四节 与心脑血管疾病的关系
第五节 潜在问题及发展方向
第十四章 抗帕金森病药物研究相关的新靶点
第一节 以变异基因为靶点是抗帕金森病药物研究的突破口
第二节 家族性帕金森病的分类
第三节 帕金森病相关的药物研究新靶点展望
第十五章 防治阿尔茨海默病药物研究的新思路与新靶点
第一节 AD相关流行病学调查
第二节 AD临床症状
第三节 AD的诊断
第四节 AD发病机制和药物治疗的研究现状与进展
第十六章 神经炎症相关新靶点及药物开发新思路
第一节 神经炎症的定义及组成
第二节 神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞构成的神经网络以及在神经炎症中的作用
第三节 神经炎症与多种疾病的关系
第四节 小胶质细胞和星形胶质细胞上可以被药物调控的靶点
第五节 总结
第十七章 以线粒体为治疗靶点的神经退行性疾病的新药研究
第一节 线粒体的结构和功能
第二节 神经退行性疾病中的线粒体改变
第三节 以线粒体为靶点开发神经退行性疾病的治疗药物
索引词      
精彩书摘
       一、系统生物学在药物研究中的作用
    系统生物学在药物发现中的具体应用主要包括系统生物学理论与思路在药物发现过程中的指导作用以及系统生物学研究成果在新药发现中的应用。例如,基于对炎症与免疫过程中生物系统反应复杂性的认识,Kunkel等设计了一个整合多种生理和疾病状态以及多种病理环境的复杂细胞系统。该系统涵盖了哮喘、自身免疫性疾病和关节炎、移植免疫反应以及心血管疾病相关的炎症反应中的多条主要信息传导通路,并采用生物学多重活性图谱(BioMAP)对不同干扰条件下系统分子反应进行分析。结果表明同一作用机制的化合物表现出相似的功能图谱,作用于同一分子而缺乏靶点特异性的化合物其功能特性也有所不同。作者认为复杂细胞系统中的BioMAP分析有助于快速鉴别新分子的作用通路和作用机制,能在药物发现的早期阶段有效整合人体生物学和病理生理学知识,从而提高药物发现与开发的效率。Keith等人认为以细胞为基础的表型分析是现阶段较为可行的多靶点组合筛选方法之一。表型分析不要求预先对具体靶点功能和联系的具体知识,而且能在相对自然的环境下测试潜在靶点相关的生物功能并对化合物活性进行筛选。同时,系统生物学所采用的组合手段在新药发现中的应用可能发现那些单一干涉方法容易漏失的疾病相关靶点和作用机制。
    系统生物学的目标是在全面了解生物系统构成元件、结构与动力学特性的基础上建立不同层次系统(如细胞、器官、人体)的仿真模拟模型。这些模型的建立将有助于预测与评价各种干扰条件或疾病状态下机体的动力学变化特征,从而为药物的发现与评价提供有力的手段。多种信号通路,甚至某些组织与器官的生物学仿真模拟模型的建立及其在药物研究中的应用已有报道。例如,整合大量生物信息,在反复模拟与实验的基础上,所构建的包含了主要心肌细胞类型的心脏细胞模型有助于对有多重活性的药物的筛选,也有助于预测与评估药物对心脏的毒性作用。不同类型的心脏细胞模型组合已在心脏电和机械活动以及心脏血流和冠脉循环的模拟中得到应用。进而,多种心脏细胞模型的有机组合将可能构建整个心脏的模拟模型,从而大大提高我们在心脏疾病防治与药物发现方面的能力。
    ……      
前言/序言
       
				 
				
				
					内容概要  本书为研究生教学用书,旨在为药理学领域的研究生和年轻研究人员提供一个前沿视野,深入探讨当前药理学研究的新思路、新方法以及备受关注的新靶点。全书紧扣“创新”与“转化”两大核心,力图在复杂多变的生命科学研究背景下,为读者勾勒出未来药理学发展的可能路径。本书并非对现有药理学知识进行简单的梳理和罗列,而是聚焦于那些正在颠覆传统认知、有望带来突破性疗法的研究方向。  第一部分:颠覆性研究思路  本部分将重点介绍药理学研究中涌现出的若干颠覆性思路,这些思路往往源于跨学科的融合与对生命本质的深刻洞察。     系统药理学与网络药理学: 传统的药物研发多以单一靶点为基础,而系统药理学则将药物作用视为一个复杂的网络交互过程。本书将详细阐述如何利用大数据、组学技术(如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学)和计算生物学方法,构建药物-靶点-疾病的生物网络模型。通过分析网络的拓扑结构、关键节点和信号通路,能够更全面地理解药物的作用机制,预测潜在的副作用,并发现新的药物靶点或药物组合。我们将探讨如何设计和执行这类研究,包括数据采集、模型构建、网络分析的工具与技术,以及在药物发现和再利用中的实际应用案例。     表观遗传学调控与药物开发: 表观遗传修饰(如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA)在基因表达调控中扮演着至关重要的角色,其异常与多种疾病的发生发展密切相关。本书将深入介绍表观遗传学的基本原理,并重点关注其在癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等领域的最新研究进展。我们将探讨如何针对表观遗传调控因子(如DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基转移酶、长链非编码RNA等)开发新型药物。内容将涵盖表观遗传药物的作用机制、临床前研究的策略、以及目前已有的表观遗传药物的成功与挑战。     肠道微生物组与药物代谢及疗效: 肠道微生物组已成为公认的“第二基因组”,其组成和功能对宿主的生理健康有着深远影响,包括药物的吸收、分布、代谢和排泄,甚至药物的疗效和毒性。本书将系统阐述肠道微生物组在药物代谢途径中的作用,介绍影响微生物组的因素,以及如何通过粪菌移植、益生菌、益生元等手段调控微生物组以改善药物疗效或减轻副作用。我们将通过具体的疾病模型和药物案例,展示微生物组在肝脏疾病、代谢性疾病、肿瘤免疫治疗等领域研究的新发现。     人工智能与机器学习在药物研发中的应用: 人工智能(AI)和机器学习(ML)正以前所未有的速度改变着药物研发的各个环节。本书将介绍AI/ML在药物靶点识别、化合物筛选、分子设计、药物属性预测(ADMET)、临床试验设计与数据分析等方面的应用。我们将讨论常用的AI/ML算法(如深度学习、支持向量机、随机森林等),以及如何利用生物信息学数据构建预测模型。通过展示AI/ML在加速新药发现、降低研发成本、提高成功率方面的潜力,激发研究人员利用这些先进技术解决复杂药理学问题的灵感。     单细胞多组学与精准药理学: 随着单细胞技术的发展,研究人员能够以前所未有的分辨率解析细胞异质性。本书将介绍单细胞RNA测序(scRNA-seq)、单细胞ATAC测序(scATAC-seq)等技术如何应用于揭示疾病状态下细胞组成、细胞类型特异性基因表达、以及信号通路变化。在此基础上,我们将探讨如何将单细胞多组学数据与药物作用相结合,实现“精准药理学”。这意味着可以根据患者的个体细胞特征,设计最有效的治疗方案,预测个体对药物的反应,并开发针对特定细胞亚群的靶向药物。  第二部分:前沿研究靶点  本部分将聚焦于当前药理学研究中最具潜力的、备受关注的新靶点,涵盖多个疾病领域,并深入分析这些靶点的生物学功能、与疾病的关联性以及潜在的药物开发策略。     细胞死亡与自噬的调控靶点: 细胞程序性死亡(如凋亡、坏死性凋亡、铁死亡)和自噬是维持细胞稳态的关键过程,其异常与多种疾病(如癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、心血管疾病)密切相关。本书将详细介绍不同类型的细胞死亡和自噬通路,并重点关注其关键调控蛋白和分子。我们将讨论如何通过靶向这些调控因子来诱导癌细胞死亡、清除病变细胞、或促进受损组织的修复。例如,讨论针对Bcl-2家族蛋白、RIPK激酶、GPX4、ATG蛋白等的药物开发进展。     肿瘤免疫微环境的调控靶点: 肿瘤免疫微环境(TME)是肿瘤细胞与周围免疫细胞、基质细胞、细胞外基质相互作用的复杂生态系统。理解TME如何影响肿瘤的发生、进展和对免疫治疗的反应,是开发更有效抗肿瘤疗法的关键。本书将深入探讨TME中的关键细胞类型(如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肿瘤相关成纤维细胞等)及其信号分子,并重点介绍新兴的TME调控靶点,如PD-1/PD-L1通路以外的免疫检查点(如LAG-3、TIM-3、TIGIT)、细胞因子受体、趋化因子受体、以及肿瘤细胞诱导免疫抑制的机制。我们将展示如何设计靶向TME的策略,包括双特异性抗体、肿瘤疫苗、联合免疫疗法等。     神经系统退行性疾病的新兴靶点: 阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的发病机制复杂,目前尚无根治性疗法。本书将聚焦于近年来在神经科学领域涌现出的新靶点,例如:与错误折叠蛋白聚集(如β-淀粉样蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白)相关的靶点;调控神经炎症和神经免疫反应的靶点(如小胶质细胞活化、细胞因子释放);以及与神经元能量代谢、线粒体功能障碍、氧化应激相关的靶点。我们将探讨针对这些靶点的药物研发策略,包括靶向蛋白清除、减轻炎症、改善能量代谢等。     代谢重编程与靶向治疗: 肿瘤细胞和许多其他疾病状态下的细胞都表现出独特的代谢重编程,以满足其快速增殖或病理活动的需求。本书将深入探讨肿瘤代谢、脂质代谢、葡萄糖代谢、氨基酸代谢等在疾病发生发展中的作用,并重点关注由此产生的新的药物靶点。例如,靶向糖酵解通路(如HK2、PKM2)、三羧酸循环、脂肪酸合成与氧化、氨基酸代谢(如谷氨酰胺酶GLS)的酶类,以及调控细胞氧化还原稳态的靶点。我们将介绍如何利用代谢靶向疗法,剥夺疾病细胞的能量和合成前体,以达到治疗目的。     血管生成与微血管重塑的新靶点: 血管生成(angiogenesis)是肿瘤生长、转移以及许多病理过程(如糖尿病视网膜病变、类风湿关节炎)的关键驱动力。除了经典的VEGF通路,本书将深入探讨新的血管生成调控因子和信号通路,例如,FGFR信号通路、Notch信号通路、以及调控血管内皮细胞迁移、增殖和存活的其他生长因子及其受体。同时,我们还将关注微血管重塑(angiocrine signaling)在维持组织稳态和修复中的作用,以及靶向微血管功能障碍的潜在治疗策略。  第三部分:研究方法与技术前沿  本部分将介绍一些支撑新思路和新靶点研究的关键技术和方法学,帮助读者理解和掌握前沿研究工具。     基因编辑技术(CRISPR-Cas9等)在药理学研究中的应用: CRISPR-Cas9等基因编辑技术为研究基因功能、构建疾病模型、开发基因疗法提供了革命性的工具。本书将介绍基因编辑技术的原理、不同系统的选择、以及在创建细胞和动物模型、靶向基因敲除/敲入、进行功能筛选等方面的具体应用。我们将通过案例说明如何利用基因编辑技术来验证潜在药物靶点,以及在基因治疗药物开发中的前景。     高通量筛选与药物发现新技术: 高通量筛选(HTS)是发现先导化合物的重要手段。本书将介绍新型高通量筛选技术,包括基于细胞的筛选、酶活性筛选、生物传感器筛选、以及自动化和机器人技术在HTS中的应用。此外,还将介绍化合物库的构建策略,以及如何结合AI/ML技术优化筛选流程和结果分析。     新型药物递送系统: 即使找到了理想的药物靶点和靶向药物,如何有效地将药物递送到病变部位并保持其活性,是临床转化的关键。本书将介绍纳米载体(如脂质体、聚合物纳米粒、金属纳米粒)、微针、水凝胶等新型药物递送系统的设计原则、制备方法以及在靶向给药、控制释放、提高生物利用度方面的优势。我们将探讨这些技术如何与靶向治疗结合,实现更精准的治疗。     空间组学与组织病理学新方法: 传统组学研究通常分析的是大量细胞的平均信息,而空间组学技术(如Visium、MERFISH、seqFISH)能够保留样本的空间信息,实现对组织样本中基因表达、蛋白质定位等信息的精准解读。本书将介绍空间组学技术的工作原理,以及它如何帮助理解肿瘤微环境的空间异质性、药物在组织中的分布、以及疾病在空间尺度上的演变。结合先进的数字病理学技术,为药物疗效评估和机制研究提供新的视角。  结论  本书旨在为研究生和研究人员提供一个系统而深入的学习平台,帮助他们把握药理学研究的最新脉搏。通过深入探讨颠覆性的研究思路、极具潜力的研究靶点以及前沿的研究方法,本书力求激发读者的创新思维,培养他们独立开展高水平药理学研究的能力,并最终为人类健康事业贡献力量。本书强调理论与实践相结合,期望读者在理解基本原理的同时,能够掌握实际的研究策略和技术应用。