主任医师，教授，博士生导师，南医大肾脏病学教研室主任，中华医学会肾脏病分会全国委员、中华医学会江苏省肾脏病学分会副主任委员，中华肾脏病杂志等8种杂志的编委和特约编委。从事肾脏病学工作30年，临床上擅长肾内科各种常见和疑难疾病的诊治与研究，熟练开展血液净化技术、腹膜透析植管术、肾活检术、肾囊肿穿刺抽液术、肾脏病理阅片等多项肾脏专科技术，采用小剂量免疫抑制剂、低分子肝素等治疗3~4期慢性肾脏病患者，以及介入性肾动脉用药治疗难治性肾病综合征等均取得很好的疗效。

第八章 血液病肾损害

DI一节 多发性骨髓瘤肾损害

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为浆细胞异常增生的恶性疾病，主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨髓破坏、贫血、肾功能异常和免疫功能异常。

多发性骨髓瘤肾损害（myeloma kidney disease）是MMzui常见和严重的并发症，又被称为骨髓瘤管型肾病（myeloma cast nephropathy,CN）。由于大量轻链从肾脏排泄，加之高血钙、高尿酸、高黏滞综合征等因素，就诊时50%以上患者已存在肾功能不全。

诊断要点

1．症状及体征 部分患者在诊断时无症状，而在一般体检时发现轻度贫血，球蛋白增高以及血沉增快。典型的MM症状及体征主要有骨痛、贫血以及出血倾向、发热、肾功能不全表现。此外，可有高血钙症状、高黏滞综合征、神经病变以及淀粉样变性的表现。患者由于骨痛常至骨科或康复科就诊，常误诊为结核、骨关节病和腰肌劳损。部分患者常常因肾功能不全至肾科就诊。

2．辅助检查

(1) 血常规 中到重度贫血，常为正细胞正色素性贫血，红细胞呈缗钱状排列。贫血出现早，与肾功能受损程度不平行。白细胞和血小板正常或轻度减低。

(2) 骨髓象 多呈增生性骨髓象，浆细胞异常增生，骨髓瘤细胞占有核细胞数的15%以上。骨髓瘤细胞常常呈灶性分布，往往需多部位穿刺。

(3) 血清和尿液M蛋白检测 血清中IgG>35g/L、IgA>20g/L、IgD>2.0g/L、IgE>2.0g/L、IgM>15g/L或尿中轻链（本-周蛋白）>1.0g/24 h。

（4）尿蛋白检查 常出现尿蛋白定性（较弱）与定量（较大）不平行的情况。尿蛋白电泳显示为溢出性、肾小管性蛋白尿。

(5)骨质疏松和溶骨：X线检查、核磁共振以及放射性核素骨显像可发现广泛骨质疏松和溶骨损害。

(6)血清b₂-微球蛋白（b₂-MG） 检测常高于正常，与全身MM细胞总数有显著相关性。

（7）肾脏病理 光镜可见肾小管中较多管型，色泽鲜亮、中有裂隙，伴周围巨噬细胞反应。肾小管可出现变性、坏死、萎缩；间质炎症细胞浸润、纤维化。较少见骨髓瘤细胞浸润。免疫荧光：管型为κ或λ单一阳性。电镜下管型可呈结晶样结构。

3． 诊断标准

(1) 国内诊断标准

诊断依据：① 骨髓活检和穿刺涂片可见MM细胞，一般>15%；② 血清和尿免疫电泳异常增高的M蛋白：IgG>35 g/L，或IgA>20 g/L，或IgM>15 g/L，或IgD>2.0 g/L，或IgE>2.0 g/L、或尿中轻链（本-周蛋白）>1.0 g/24h。③ X线、ECT、CT、MRI等检查表现为骨质疏松、溶骨性损害和病理性骨折等。

符合上述3项或符合1＋2或1＋3项，即可诊断为MM。但诊断IgM型MM时，必须具备第3项，需进一步鉴别是不合成型或合成而不分泌型；只有1和3项者属不分泌型MM；对仅有1和2项者（尤其骨髓中无原始、幼稚浆细胞者），须除外反应性浆细胞增多和意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症（MGUS）。

(2) WHO诊断标准

1) 主要标准：① 骨髓中浆细胞>30%；② 组织活检证实有浆细胞瘤；③ M成分：血清IgG>35g/L或IgA>20g/L；尿本-周蛋白>1.0g/24h。

2) 次要标准：① 骨髓中浆细胞增多（10%~30%）；② M成分存在但水平低于上述水平；③ 排除其他原因的溶骨性病变；④ 正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<6g/L、IgA<1g/L、IgM<0.5g/L。

诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准，或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括①项和②项。患者应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

4． 临床分期

(1) Durie-Salmon分期系统

1)Ⅰ期（骨髓瘤细胞数<0.6×10¹²/m²体表面积）：符合下列4项条件：① Hb>100g/L；② 血清钙正常；③ 骨骼X线正常或只有孤立性溶骨病变；④ M蛋白合成率低（IgG<50g/L、IgA<30g/L、尿中本-周蛋白<4 g/24h）。

2)Ⅱ期（骨髓瘤细胞数为0.6~1.2×10¹²/m²体表面积）：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间。

3)Ⅲ期（骨髓瘤细胞数>1.2×10¹²/m²体表面积）：符合下列至少任何一项：① Hb<85g/L；②血清钙>2.98 mmol/L；③骨骼X线多处进展性溶骨损害；④ M蛋白合成率高（IgG>70g/L、IgA>50g/L、尿中本周蛋白>12g/24h）。

此外，每期又根据血清肌酐水平分为A组（肌酐<176.8 mol/L）与B组（肌酐>176.8 mol/L）。

(2) 新的国际分期

以血清b₂-MG和白蛋白为基础，根据预后将患者分为三组， 不考虑治疗类型。Ⅰ期：血清β₂-MG<3.5 mg/L，血清白蛋白35 g/L；Ⅱ期：非Ⅰ、非Ⅲ；Ⅲ期：血清β₂-MG5.5 mg/L。

治疗程序

对无症状、无骨损害、无进展证据的冒烟型 MM 或ⅠA期患者可暂不治疗，每 3~6 个月随访检查1次，至病情进展、出现症状时开始治疗。开始治疗指标：① 血、尿中M蛋白进行性增加；②贫血；③高钙血症；④肾功能损害；⑤溶骨性损害；⑥病理性骨折；⑦髓外浆细胞瘤。对移植患者在用烷化剂前应先采集外周血造血干细胞。

1. 一般治疗 预防感染，口腔、外阴护理；感染时积J抗生素治疗，可静脉滴注丙种球蛋白等支持治疗；贫血时使用促红细胞生成素，重度贫血时输红细胞悬液纠正；并发粒细胞缺乏时可用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗；双磷酸盐防治病理性骨折；预防血栓。

2． 孤立性骨浆细胞瘤予以局部放疗；孤立性髓外浆细胞瘤局部放疗（45Gy以上）和/或手术治疗。如果疾病进展，应该重新评估，予以全身性治疗。

3． 化学治疗

(1) 诱导治疗

对于适合自体外周血造血干细胞移植的患者应该限制使用骨髓毒性药物（包括烷基化药物和亚硝基脲类），从而避免危害干细胞采集前的干细胞储备。

1) 适合自体移植患者的主要诱导方案：

① 硼替佐米/地塞米松

② 硼替佐米/多柔比星/地塞米松（PAD方案）

③ 硼替佐米/来那度胺/地塞米松(BLD方案)

④ 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD方案）

⑤ 来那度胺/地塞米松（RD方案）

⑥ 地塞米松

⑦ 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）

⑧ 沙利度胺/地塞米松

2)不适合自体移植患者的主要诱导方案:

① 来那度胺/低剂量地塞米松（Rd方案）

② 美法仑/泼尼松/硼替佐米（VMP方案）

③ 美法仑/泼尼松/沙利度胺（MPT方案）

④ 美法仑/泼尼松（MP方案）

⑤ 长春新碱/多柔比星地塞米松（VAD）

⑥ 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）

⑦ 沙利度胺/地塞米松

⑧ 地塞米松

(2) 维持治疗

1) 沙利度胺

2) 沙利度胺+泼尼松

3) 干扰素

4) 类固醇激素

(3) 挽救治疗

1) 硼替佐米

2) 硼替佐米/地塞米松

3) 硼替佐米/脂质体阿霉素

4) 苯达莫司汀

5) 硼替佐米/来那度胺/地塞米松

6) 沙利度胺/地塞米松

7) 地塞米松、环磷酰胺、足叶乙甙和顺铂（DCEP）

8) 地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和足叶乙甙（DT-PACE）

9) 来那度胺/地塞米松

10) 重复主要诱导治疗（如果复发在>6个月）

11) 大剂量环磷酰胺

12) 来那度胺

13) 沙利度胺

4. 肾脏损害的治疗

（1）避免肾毒性药物：避免使用造影剂、NSAID等肾毒性药物，对长期使用双磷酸盐的患者须监测肾功能。

（2） 充分水化 除心衰和重度水潴留外，患者应充分水化，保证尿量>2～3L/d，以减少肾小管和集合管内管型形成。

（3） 碱化尿液 口服和静脉滴注碳酸氢盐，维持尿pH在6.5～7之间，减少尿酸和轻链在肾内沉积。

（4） 防治高尿酸血症 口服别嘌呤醇，每日0.05～0.3g（根据肾功能调整）。

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